Phần lớn vùng Tây Bắc tiểu lục địa Ấn Độ (ngày nay thuộc vùng Đông Afghanistan và Pakistan phía Tây sông Ấn) chịu sự thống trị của đế quốc Ba Tư vào năm 520 trước CN trong suốt triều đại của Darius Đại đế và vùng đất này bị duy trì sự cai trị trong 2 thế kỷ sau đó.[14] Năm 334 trước CN, Alexandros Đại đế tiêu diệt vương triều Achaemenes, xâm lược một phần nhỏ châu Á và đế quốc Ba Tư, ông xuống tới tận biên giới Tây Bắc tiểu lục địa Ấn Độ, tại đó ông đánh bại vua Porus trong trận Hydaspes (gần Jhelum ngày nay ở Pakistan) và xâm chiếm phần lớn Punjab.[15] Tuy nhiên, quân đội của Alexandros từ chối vượt sông Hyphases (Beas) gần Jalandhar, Punjab. Alexandros bỏ rất nhiều chiến binh Macedonia tại các vùng bị xâm chiếm; còn ông thì quay lại và hành quân xuống phía Tây Nam.

Cuộc xâm chiếm của Ba Tư và Hy Lạp đã có những tác động lớn đến nền văn minh Ấn Độ. Hệ thống chính trị của người Ba Tư đã ảnh hưởng tới sự hình thành nền thống trị trên tiểu lục địa trong tương lai, bao gồm sự điều hành của triều đại Maurya. Thêm vào đó, vùng Gandhara, thuộc Tây Afghanistan và Tây Bắc Pakistan ngày nay, trở thành một nơi pha trộn của văn hóa Ấn Độ, văn hóa Trung Á, văn hóa Ba Tư và văn hóa Hy Lạp và đã vươn lên trở thành nền văn hóa lai căng, Hy-Phật giáo, loại hình văn hóa kết hợp giữa đạo Phật và văn hóa Hy Lạp đã duy trì cho đến tận thế kỷ thứ V CN và có ảnh hưởng đến sự phát triển nghệ thuật của phật giáo Đại Thừa.